Am 7. Dezember 1646 heiratete Friedrich Wilhelm von Brandenburg im Alter von sechsundzwanzig Jahren die neunzehnjährige Louise Henriette von Oranien-Nassau (1627–1667) in Den Haag. Die erste Wahl des Kurfürsten war sie, die Tochter des Statthalters der Vereinigten Niederlande, nicht, denn er hatte vorher vergeblich um die Hand Königin Christinas von Schweden (1626–1689) geworben. Auch Louise Henriette war eigentlich in den Prinzen von Tarent (1620–1672) verliebt und konnte sich mit der Wahl des Ehegatten durch ihre Eltern nur schlecht anfreunden. Dennoch entwickelten die Ehepartner schon bald ein gutes Verhältnis zueinander. Sie kannten einander bereits vor ihrer Hochzeit, da der Kurfürst in seiner Jugend mehrere Jahre zu Studienzwecken in den Niederlanden verbracht hatte. Als Ehepartnerin kam die älteste oranische Prinzessin für den calvinistischen Kurfürsten jedoch vor allem aufgrund der konfessionellen Gleichheit in Frage. Zudem versprach er sich durch die Heirat die politische Unterstützung der reichen und mächtigen Republik der Vereinigten Niederlande. Zu seiner Enttäuschung erhielt er die erwartete Unterstützung für seine politischen Ziele bei den Verhandlungen des Westfälischen Friedens jedoch nicht.

Dennoch unterhielt der Kurfürst nach seiner Eheschließung enge Beziehungen zur Republik der Vereinigten Niederlande, die in ihrem „goldenen“ 17. Jahrhundert zu den großen Weltmächten gehörten. Ihre blühende Wirtschaft, Wissenschaft, Kultur und ihre militärischen Erfolge übten eine nachhaltige Vorbildfunktion auf das deutlich rückständigere Kurbrandenburg aus, dessen Gebiete durch den Dreißigjährigen Krieg stark in Mitleidenschaft gezogen worden waren. So bemühte sich der Kurfürst um die dauerhafte Ansiedlung von Handwerkern, Landwirten, Ingenieuren, Architekten und bildenden Künstlern sowie weiteren Fachleute aus den Niederlanden, um den Aufbau der Wirtschaft und Kultur im eigenen Lande anzukurbeln. Auch Kurfürstin Louise Henriette förderte die Landwirtschaft und Schafzucht auf Gut Bötzow, das ihr 1650 vom Kurfürsten geschenkt worden war. Das dortige Renaissance-Jagdschloss ließ sie in ein modernes Schloss nach niederländischem Vorbild ausbauen, das ihr zu Ehren den Namen Schloss Oranienburg erhielt. Ihr soziales Engagement manifestierte sich unter anderem in der Stiftung eines Waisenhauses für je zwölf Jungen und Mädchen in Oranienburg.

Auf den Eheleuten lastete in den ersten neun Jahren ihrer Ehe die Aufgabe, einen Thronfolger zu zeugen. Zwar wurde Kurprinz Wilhelm Heinrich nur anderthalb Jahre nach der Eheschließung geboren, jedoch verstarb er bereits im zweiten Lebensjahr. Zudem erlitt Louise Henriette mehrere Fehlgeburten. Diese Schicksalsschläge verstärkten den Druck auf das Fürstenpaar, die Nachfolge zu sichern. Die Lage entspannte sich erst nach der Geburt Karl Emils (1655–1674). Ihm folgten vier weitere Geschwister, von denen jedoch nur die Brüder Friedrich (1657–1713) und Ludwig (1666–1687) die Mutter überleben sollten. Der Tod von Louise Henriette im Jahr 1667 war ein weiterer Schicksalsschlag für den Kurfürsten.